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后来，吕蒙病情加重，孙权亲自到床前探视，命道士为他祈祷，想保全他的性命，又问吕蒙：“假如你不能再起来为我效力，谁可以代替你镇守江陵呢？”

吕蒙回答说：“朱然胆略、守业都充足有余，我认为他可以代替我接受任命。”

吕蒙最终在孙权内殿中去世，死时四十二岁。

孙权悲痛万分，缩食减眠以示哀悼。

吕蒙生前，所得的金银财宝和各种赏赐都交到府库中收藏。他命令主管人员，待其死后，把这些全部还给朝廷。他还留下遗言，丧事务求俭约，不得奢侈。孙权得知后，愈益悲伤了。

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