全国后，在西南少数民族聚居区，大部分采取土司方式统治，即册封当地少数民族首领为土司。这些土司们虽然是明王朝的“朝廷命官”，但其独立性极强。尤其是那些地处偏远的土司，有些人自恃“天高皇帝远”，对明王朝只保持表面的臣服，其实是独霸一方的独立王国。比如明朝播州土司杨应龙。

播州，就是今天的贵州遵义，明朝时隶属于四川省。播州地区的统治，从明初开始，就由播州杨家把持。杨家执掌播州，最早开始于宋朝。杨家祖上本是太原汉人，唐朝时随大军南征，流落到播州，在当地与苗族通婚杂居，渐成一方领袖。宋朝大观二年（公元1108年），宋王朝封杨氏先祖杨光荣为“播州军节度使”，正式承认了杨家对播州的统治。元朝时，忽必烈又封杨家先祖杨邦宪为“播州安抚使”。到明朝时，在播州设“播州宣慰司”，杨家继续得到册封。明王朝还给了播州优惠政策，免除播州税赋，只需3年朝贡一次。明朝立国之初，杨家甚为守法，明成祖征讨安南，明英宗征讨麓川，播州都曾出兵助战。播州成为边患，是由明宪宗成化皇帝朱见深在位时开始的，成化年间，播州开始“聚众寇边”，被明王朝击退，随即上奏谢罪了事，明王朝也就不予追究。从成化年间到嘉靖年间的100多年里，播州与明朝中央政府虽有摩擦，但多是小打小闹，未引起明王朝的重视。

隆庆五年（公元1571年）杨应龙承袭土司后，情况迅速恶化，杨应龙本人性格残暴，在当地横征暴敛，民怨极大，他岳母一家也因得罪他而遭灭门。与此同时，杨应龙大肆扩充地盘，掠夺治下苗民村落土地，在激起苗民反抗后，又唆使苗民去袭击周围汉族村寨，挑拨民族仇杀。从万历年间开始，就有播州当地苗民控告杨应龙，明朝四川、贵州地区的官员也有人向朝廷上奏，说杨应龙有造反之心。此时，明王朝土地兼并严重，为缓和土地矛盾，明王朝多次将大量无地农民向西南地区迁移，这些农民许多都是今天西南客家人的先祖。对此杨应龙大为抵制，多次组织武装，残杀南迁汉族，甚至发生了血洗汉族村落的事情。杨应龙也很有头脑，他雇佣了一个四川落地举子孙时泰为军师，像诸葛亮一样供养起来，就是这个孙时泰，不但多次给杨应龙出谋划策，还建议杨应龙伺机脱离明朝统治自立为王。

虽有地方官屡屡弹劾杨应龙，但明朝政府对此，却采取了睁一只眼闭一只眼的态度，多次事件都是大事化小。万历二十一年（公元1593年），贵州巡抚叶梦雄揭发杨应龙图谋造反，明王朝一度把杨应龙抓到重庆受审，经地方官审判，本来判了斩首，但没想到朝鲜战争爆发，杨应龙立刻表忠心，说愿意率兵去朝鲜助战。明朝随即顺水推舟，赦免了他的死罪。没想到杨应龙回到家就变卦，不但拒绝出兵，还把播州与外界的道路全部隔断，以图死守。明王朝四川巡抚王继光率3000人进剿，却被打得大败。打赢后的杨应龙立刻耍诈，对明朝说此事是他部下所为，并把手下12人送交明朝治罪。明朝又一次上了当，对杨应龙暂不追究。此后几年，杨应龙屡次侵扰周边州县，甚至把重安知县全家灭族。但明王朝正忙于和日本和谈，没顾上管他。如此一来养虎为患，万历二十五年（公元1597年），自以为羽毛丰满的杨应龙扯起了反旗，派兵大举进犯四川地区，甚至一度侵扰到湖广。明王朝这才发现，这个反复无常的土司而今已成大患。震怒之下，明王朝决定进剿。万历二十七年一月，贵州巡抚江东之率3000明军攻打杨应龙，在宽练堡遇伏，3000明军无一生还。明军之所以两次进剿都只出动3000人，是因为此时明军精锐多集中在北方，又值抗倭援朝战争时，多线作战实在力不从心。

直到抗倭援朝战争胜利结束，明王朝终于可以集中力量解决播州问题。万历二十八年五月（公元1600年），曾在抗倭援朝中担任过辽东巡抚的李化龙受命，节制湖广、贵州、四川三省兵马，承担起了平叛重任。明军集结时，杨应龙继续作恶，先攻陷了四川案江，又攻克了四川秦江，令人发指的是，他在秦江搞起了大屠杀，“士民死伤万人”。明军因为兵力不足，只能分路防守，双方开始了相持。李化龙步步为营，逐渐压制住了杨应龙，到万历二十九年一月（公元1601年），明军终于兵临播州。李化龙分八路进剿，总兵刘珽出綦江，总兵马礼英出南川，总兵吴广出合江，副总兵曹希彬出永宁，总兵童无镇出乌江，参将朱鹤龄出沙溪，总兵李应祥出兴隆卫，总兵陈璘出白泥，每路兵马3万，共计20余万人。李化龙手中最大的王牌，是赶来参战的陈寅部戚家军3000人。明军节节胜利，终于逼近了播州的要塞娄山关，名将刘珽率部强攻，遭杨应龙顽强抵抗，陈寅的戚家军则发挥山地战素质，奇袭了与娄山关遥相呼应的海龙囤，明军随即一马平川，至六月完全攻破。六月初六，明军已经占据了播州大部分地区，杨应龙全家退到一处要塞内，走投无路的杨应龙上吊自杀，其狗头军师孙时泰，其子杨朝东等69人被俘，押解北京后被斩首。至此已传29代的杨家播州土司，就此终止。战后明朝在当地“改土归流”，设立府县，由中央直接统治。

这场持续3年的战争，以明王朝养虎遗患为开始，以杨