并派出轻骑兵袭占淮泗口(今江苏洪泽西)，断敌粮道。这时，吴楚联军向梁都睢阳(今河南商丘南)发起猛攻，睢阳形势危急，梁王扛不住了，接二连三地发出求救信，但周亚夫按兵不动。梁王告到朝廷，景帝迫于太后压力，只得下诏令命周亚夫救梁，周亚夫拒不奉诏。梁王一看只能靠自己了，只好全力固守，最终阻止了叛军的攻击。叛军久攻睢阳不下，转锋向昌邑，企图寻汉军决战，周亚夫坚守不出。吴楚叛军为饥饿所迫，急于求战，采用声东击西的战法，猛攻汉营的东南，准备出其不意攻击汉军西北。周亚夫识破了叛军的计谋，急令严备于西北，叛军果然以精兵进攻西北，因汉军有备未能得手。叛军求战不得，久持无粮，军心发生动摇，刘濞不得不下令撤兵。周亚夫乘势出击，一举破敌，斩首十万，余皆溃降。刘濞仅率数千人逃至丹徒(今江苏镇江东南)，随即被东越人诱杀。接着，汉军一一诛灭各叛乱诸侯王。前后仅用三个月时间，周亚夫就悉数平定七国之乱，使西汉王朝转危为安。平定叛乱不仅维护了国家的统一，而且为后来的强大奠定了基础。

在这场平定七国之乱的战争中，周亚夫知彼知己，多谋善断，制定了一套符合实际的作战指导方针。一场声势浩大的叛乱能在三个月内平定下来，与他的正确指挥是密不可分的。战争尚在进行之时，朝中大臣和军中将领对他采取的对策有不少争议，但在战争结束后，大家都心悦诚服，“于是诸将乃以太尉计谋为是”了。

平吴楚之乱后，周亚夫由太尉升至丞相，但他秉章办事，作风严谨，知无不言、言无不尽的性格却注定了他无法玩转错综复杂的官场斗争。有两件事加剧了周亚夫的悲剧结局。

其一，窦太后想让汉景帝封皇后的哥哥王信为侯，汉景帝便与周亚夫商量，周亚夫立马搬出了刘邦的祖训：“‘非刘氏不得王，非有功不得侯。不如约，天下共击之’，如果封王信为侯，就违背了先祖的誓约。”景帝听了无言以对。

其二，匈奴将军唯许卢等五人归顺汉朝，景帝非常高兴，想封他们为侯，以招纳其他匈奴人也归顺，但周亚夫又反对：“如果这些曾经背叛国家的人都能封侯，那以后我们如何处罚那些不守节的大臣呢?”景帝听了很不爽：“丞相的话迂腐不可用!”然后硬是将那五人都封了侯，周亚夫一气之下托病辞职，在家养老。

此后，景帝又把他召进宫中设宴招待，想试探他脾气是不是改了。席上只摆出一大块水煮肉，四方平整，但是没有给餐具，周亚夫是个很直爽的人，一看没有餐具怎么吃饭，就自己去找餐具。汉景帝看到