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编辑工具,试图在体细胞中修复mSh2突变,你怎么看?”
杨平思考片刻:“基因编辑是直接修改源代码,想从根源上解决问题,这很理想。但技术难度大,脱靶风险高,而且对已经积累了大量突变和表观遗传改变的成年患者,即使修复了胚系突变,那些后天获得的紊乱可能依然存在。”
他继续说:“我们的方法不修改基因,而是利用人体自身的系统调节能力来解决问题,恢复细胞正常身份状态,破除它们的伪装。人体自身的调节能力远远超过现有的任何先进医学技术,你想想受精卵到胎儿的自然过程多么复杂奇妙,现有的任何医学技术无法复制这种复杂的过程。”
不过曼因斯坦的话也启发了杨平,他说,“大多数慢性病和复杂疾病,问题不只在一个层。癌症尤其如此:硬件层有基因突变,软件层有信号通路异常,操作系统层有身份逻辑紊乱。从任何局部入手,最终只是疲于奔命,要真正解决问题,一定要充分利用人体自身的潜藏的能力。”
“任何传统疗法只是对三个层次的局部干预,而且试图使用某种医学技术来完成局部干预,而我们不一样,我们是从整个系统入手,不管它在那个层次,问题出在哪里,我的干预目的不是改变局部,而是让系统能够认识到真正的错误,剩下的工作又系统自己去做。”
“这就比如,现在发现了罪犯,传统疗法是想尽一切办法去抓捕或者杀死罪犯,它想了很多方法。而我们是立即告警察,那个人是罪犯,帮助警察识别罪犯,剩下的工作交给警察去做。”
宋子墨接话,“K疗法最大的价值在于它充分利用了人体自身的调节能力?”
“对!”
通过艾琳娜的病例,杨平现在坚信自己的假说的正确性。
艾琳娜提出了一个请求,“我能参观一下tIm蛋白的结构解析过程吗?我想看看它们长什么样子。”她的艺术细胞可能开始躁动。
陆小路带她去了冷冻电镜中心,在安全玻璃后,巨大的白色机器静静矗立,内部温度低至零下180摄氏度,捕获着分子世界瞬息万变的姿态。
屏幕上显示着最新解析出的、来自艾琳娜结肠腺瘤细胞的tIm-F变体结构。那是一个由三个亚基组成的复合物,像一朵扭曲的花,表面布满了沟壑、凸起和灵活的环区。
“K因子的结合位点在这里,”陆小路用激光笔指着其中一个凹槽,“它结合后,会诱导整个结构发生大约15度的旋转,这个旋转通过跨膜区传递到细胞内,就像拧动一个开关。”
艾琳娜凝视着屏幕上缓缓旋转的分子模型,久久不语。
“怎么了?”陆小路问。
“它很美!”艾琳娜轻声说,“如此复杂,又如此精妙。一个微小的旋转,就能改变细胞的命运。而我的身体里,有无数个这样的分子,生命真是奇妙。”
她转向陆小路:“你们的工作就像在翻译生命的语言。这些结构是字母,信号通路是语法。”
有艺术细胞人就是不一样,什么东西都能够用直觉来表达。
再一次结肠镜复查带来了决定性的结果。
“腺瘤数量:减少了三个。”内镜中心肖主任的声音有些激动,“只剩下三十四个,这三十四个全部较以前减小,其中有三个小于3毫米的扁平息肉,病理为低级别管状腺瘤。萎缩性胃炎区域,胃镜显示黏膜恢复正常纹理,活检未见肠上皮化生。”
杨平没有表现的很兴奋:“我们需要确认这种消退是否持久,会不会反弹。”
消退的腺瘤组织,在治疗前都采集了活检样本。团队回顾性分析了这些样本的单细胞数据,发现那些最终消退的腺瘤,有一个共同特征:它们的细胞在治疗前就表现出更高的“身份状态可塑性”——tIm表达谱的波动性更大,细胞命运相关基因的表观遗传修饰更“开放”。
“就像一群迷茫的人,更容易接受新的指引,”唐顺分析,“而那些没有消退的腺瘤,细胞身份状态更‘僵化’,可能已经形成了稳定的异常稳态,需要更强的调节信号或更长的时间。”
“所以调节治疗存在一个机会窗,”宋子墨总结,“在系统尚未完全固化在错误状态时干预,效果最好,越早干预,所需力度越小,成功率越高。”
艾琳娜的案例阶段报告发表在《医学》上。二十四小时内下载量突破五万次,引发全球医学界地震。
《新英格兰医学杂志》主编亲自致电杨平,他要为杨平的论文发一篇社论。社论的标题是:《医学模式的变化:从对抗到调节》。
文中写道:“艾琳娜·沃尔科娃的案例,可能标志着我们对待遗传性癌症高风险人群的方式发生了根本改变。过去,我们只能提供监测和预防性切除手术,一种基于恐惧的、破坏性的对抗策略。而现在,我们看到了另一种可能:通过精密的系统调节,恢复机体自身的秩序维持能力,这不仅可以治疗疾病,还可以预防疾病。这不仅是技术的进步,更是医学模式的进步。”
但质疑声随之而来,最尖锐的批评来自一位着名的统计流行病学家:“单案例报告,无论多么精彩,都不能证明任何东西。可能是自然消退,可能是安慰剂效应。我们需要随机对照试验,需要至少一百例患者,五年随访,才能下结论。”
面对质疑,杨平不为所动,他有条不紊地按自己的计划前进。
“启动多中心临床试验,招募更多林奇综合征携带者,随机分组,对照比
