得到孙权的赏识。建安十三年，曹操率大军南下。孙权部下多主降，而鲁肃与周瑜力排众议，坚决主战。结果，孙、刘联军大败曹军于赤壁，从此，奠定了三国鼎立格局。

赤壁大战后，鲁肃被任命为赞军校尉。周瑜逝世后，孙权采纳周瑜生前建议，令鲁肃代周瑜职务领兵四千人，因鲁肃治军有方，军队很快发展到万余人。孙权根据当时政治军事形势需要，又任命鲁肃为汉昌太守，授偏将军；鲁肃随从孙权破皖城后，被授为横江将军，守陆口。此后鲁肃为索取荆州而邀荆州守将关羽相见，然而却无功而返。

建安二十二年，鲁肃去世，终年46岁，孙权亲自为鲁肃发丧，诸葛亮亦为其发哀。

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