仍管理籓院事，随后又调回户部任职。

咸丰十年（1860年），英法联军来犯京师，肃顺随咸丰帝“北狩”，授御前大臣、内务府大臣，以户部尚书协办大学士，署领侍卫内大臣，统领行在一切事务。咸丰十一年（1861年）七月，咸丰帝病危，召肃顺及御前大臣载垣、端华、景寿，军机大臣穆荫、匡源、杜翰、焦祐瀛入见，受顾命，史称“顾命八大臣”，不久之后，咸丰帝驾崩。

肃顺掌权后，以铁腕的方式面对自乾隆末期以来的官场腐败，严厉打击贪污腐败，严惩渎职失职，整肃官场政风。其果断处理“戊午科场案”，将一品大员柏葰处斩，使得大清此后几十年间官场风气，特别是自乾隆后期越演越烈的贪腐风气有了很大改观。

咸丰八年（1858年），顺天乡试由时任文渊阁大学士柏葰主持。是年十月初七，距离当年乡试揭榜尚不足一个月，御史孟传金上书，指出本次乡试存在严重舞弊问题，如旗人平龄，除了会唱两口好皮黄，一无所长，居然高中第七名，事出蹊跷，奏请立案审查。

咸丰帝感到其中定有猫腻，于是命怡亲王载垣、郑亲王端华等会审此案。随着调查深入，办案人员发现“应讯办查议者竟有五十本之多”，甚至有一试卷“讹字至三百余”也能中榜。

咸丰帝闻后震怒，将主考官柏葰诸人革职。

与此同时，肃顺查清同考官浦安与新考中主事罗鸿绎私下里“交通关节”。经传讯当事人罗鸿绎，其供述“为了能考中，他曾向兵部侍郎李鹤龄疏通关系，李转而求同考官浦安关照，浦又跟柏葰的门丁靳祥打了招呼。事成后，浦安向柏葰送贽敬银十六两，李鹤龄则向罗鸿绎索要银五百两，其中三百两转交浦安。”

该案由于发生在戊午年，因而被称为“戊午科场案”。其与顺治十四年的丁酉科场案和康熙五十年的辛卯科场案并列大清三大科场舞弊案。该案最终在肃顺的力主之下，将时任文渊阁大学士柏葰、兵部侍郎李鹤龄、主事罗鸿绎等人处斩。

历时十个月的“戊午科场案”，共计惩处各级官员91人，朝廷吏治为之一振。

在此后不久，肃顺在户部尚书任上，前后历时两年，彻查“户部宝钞案”。

咸丰即位初年，因太平天国起事，户部库房匮乏，于是朝廷决定由户部设立宝钞处和官钱总局发行大量钞，票。滥发官钞非但没有纾解财政，反倒致使通货膨胀、物价飞腾，而官商乘机勾结，“侵占挪用”，“拒收买抵”，从